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分析事例

医薬品の元素不純物分析(ICH Q3D)


図1 ICP/MS装置 Agilent7900

日米EU医薬品規制調和国際会議(ICH)において新医薬品に対する元素不純物ガイドライン(Q3D)が厚生労働省より発表され、2017年4月以降に承認申請される新医薬品(新製剤)が適応対象となりました。ICH Q3Dでは表1の元素が評価対象となり、元素毎にPDE値※1が設定されています。分析においては管理閾値(PDE値の30%)を精度良く分析する事が求められており、確かな前処理技術と、ICP/MSによる精度の高い微量金属分析技術が要求されます。

※1)PDE値(μg/day);1日に許容される摂取限度値

表1. ICH Q3D評価対象元素

クラス 元素 リスクアセスメントの有無
1 As、Cd、Hg、Pb 必要
2A Co、Ni、V 必要
2B Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru、Se 意図的に添加した場合に評価要
3 Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Mo 注射剤、吸入剤で評価要

濃度限度値の1/10を目標定量下限として、9項目のバリデーションを実施しました。バリデーション計画を表3に示します。

バリデーション計画


図2 マイクロウェーブ分解装置
Discover SP-D80

ICH Q3Dで評価が必須であるクラス1、クラス2AのAs、Cd、Hg、Pb、Co、V、Niの7元素について、市販の経口製剤を用い、マイクロウェーブ分解-ICP/MS法(装置写真図1、2)により、USP<233>に準拠したバリデーションを実施しました。PDE値より、製剤の1日最大摂取量を10gとして換算し、評価対象元素の濃度限度値Jを算出しました。各元素のJの値を表2に示します。

J (μg/g)= PDE(μg/day)/1日の最大摂取量(g/day)

表2. クラス1・2A濃度限度値J(μg/g)

元素 As Cd Hg Pb Co V Ni
J 1.5 0.5 3 0.5 5 10 20

濃度限度値の1/10を目標定量下限として、9項目のバリデーションを実施しました。バリデーション計画を表3に示します。

表3-1. バリデーション計画

項目 評価方法
真度 0.1J~1.5Jの範囲で添加試料(n=3)を調製し、添加回収率を求める。
判定基準:添加回収率が70〜120%
併行精度 1Jの添加試料(n=6)を調製し、相対標準偏差を求める。
判定基準:相対標準偏差が20%以下
室内再現精度 試験日時を変更し、1Jの添加試料(2日間 n=12)を調製し、相対標準偏差を求める。
判定基準:相対標準偏差が20%以下
特異性 1Jの添加試料(n=3)にナトリウム・カリウム・カルシウム・マグネシウムを100ppm加えた時の回収率を求める。
判定基準:添加回収率が70-120%
直線性 6水準以上の標準液での回帰直線の相関係数を求める。
判定基準:相関係数が0.999以上
定量下限 操作ブランク10回繰返して測定し、標準偏差(σ)より定量下限値を求める。定量下限=10σ/検量線の傾き
判定基準:0.1J以下
範囲 直線性、真度、精度及び定量下限が保証された範囲内であること。
判定基準:0.1J~1.5Jの範囲
システム適合性 0.1Jの標準溶液を6回繰返して測定し、相対標準偏差を求める。
判定基準:相対標準偏差が3%以下
溶液の安定性 1Jの添加試料調製 48時間後と1Jの標準溶液との残存率を求める。
判定基準:残存率が80〜120%

バリデーション結果

バリデーション9項目の結果を表4および表5に示します。全ての項目において良好な結果が得られました。

表4. 真度・併行精度・室内再現精度・特異性

元素 真度 併行精度 室内再現精度 特異性
添加回収率(%) RSD(%) RSD(%) 回収率(%)
0.1J添加 0.5J添加 1J添加 1.5J添加 1J添加 1J添加 1J添加
Cd 110 102 103 103 0.4 1.4 103
Pb 108 100 101 103 0.6 1.1 103
As 108 100 98 97 2.1 3.6 94
Hg 112 107 107 107 0.3 2.6 106
Co 95 89 90 91 0.6 1.3 91
V 104 97 97 97 0.7 0.6 96
Ni 92 88 89 91 0.5 1.1 91
判定基準 70〜120 ≦20 ≦20 70〜120

表5. 直線性・定量下限・範囲・システム適合性・溶液の安定性

元素 直線性 定量下限 範囲 システム適合性 溶液の安定性
相関係数 (μg/g) (%) RSD(%) 残存率(%)
Cd 0.9999 0.01J以下 0.1J〜1.5J 0.7 108
Pb 0.9999 0.01J以下 0.1J〜1.5J 0.4 109
As 0.9999 0.01J以下 0.1J〜1.5J 0.6 104
Hg 1.0000 0.01J以下 0.1J〜1.5J 0.3 103
Co 0.9999 0.02J 0.1J〜1.5J 0.4 91
V 0.9999 0.02J 0.1J〜1.5J 0.4 102
Ni 0.9999 0.01J 0.1J〜1.5J 0.4 92
判定基準 0.999以上 0.1J以下 0.1J〜1.5J ≦3 80〜120

まとめ

GMP※2に要求される品質管理体制の元、ICP/MSによる医薬品(原薬、中間体、製剤)の元素不純物分析を実施します。本分析においては、医薬品毎に成分が異なるため、適切な前処理方法の選定と、内部標準の選択等によるICP/MSの最適条件化が鍵となります。確かな分析技術で最適分析条件を見つけ分析を実施します。
各医薬品のバリデーション試験や、一斉スクリーニング分析(Li~U 70元素)、ICP/AES法による分析も実施しますので、御相談ください。

※2)GMP(Good Manufacturing Practice): 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準

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